Бактериальный «выключатель» от вирусов: новая надежда в борьбе с супербактериями

В мире, где антибиотики всё чаще проигрывают в гонке с устойчивыми бактериями, учёные нашли неожиданного союзника — вирусы-бактериофаги. Новое исследование, опубликованное в журнале Nature, раскрывает, как эти микроскопические «убийцы» бактерий атакуют ключевой белок клеточной стенки, и почему это открытие может стать прорывом в создании лекарств нового поколения.

Кризис устойчивости: почему нужны новые подходы

Проблема антибиотикорезистентности приобретает масштабы глобальной угрозы. Как объясняет Bil Clemons, профессор биохимии в Caltech и ведущий автор исследования, эволюция бактерий происходит стремительно: «В США десятки тысяч человек ежегодно умирают от инфекций, вызванных устойчивыми бактериями, и это число быстро растёт. Нам нужны новые антибиотики».

Ахиллесова пята бактерий: строительство клеточной стенки

Учёные давно присматриваются к процессу синтеза пептидогликана — жёсткого материала, из которого состоит бактериальная клеточная стенка. Это уникальная структура, отсутствующая в человеческих клетках, что делает её идеальной мишенью для лекарств. Классические антибиотики, такие как пенициллин, уже атакуют этот путь, но бактерии научились обходить их действие.

Ключевыми игроками в транспортировке компонентов пептидогликана через мембрану являются три белка: MraY, MurG и MurJ. Если заблокировать любой из них, бактерия не сможет построить клеточную стенку и погибнет. Однако до сих пор не было одобренных препаратов, напрямую нацеленных на эти белки.

Вирусы-союзники: как бактериофаги взламывают защиту

Здесь на сцену выходят бактериофаги — вирусы, специализирующиеся на заражении бактерий. Чтобы размножиться и вырваться наружу, им нужно пробиться сквозь пептидогликановый слой. Исследовательская группа Clemons изучает мелкие фаги, которые для уничтожения бактерий используют особые белковые «антибиотики» — одно-генные литические белки, или Sgls.

Аспирант Yancheng Evelyn Li из лаборатории Clemons сфокусировался на Sgls, атакующих белок MurJ, который действует как «флиппаза» — перебрасывает молекулы-предшественники через мембрану. С помощью крио-электронной микроскопии в Beckman Institute удалось выяснить, как именно Sgls выводят MurJ из строя.

Гениальный механизм: блокировка в открытом положении

Оказалось, что белки SglM и SglPP7 связываются с бороздкой на поверхности MurJ, когда тот находится в «наружно-ориентированной» конформации. Это запирает белок в таком положении, не позволяя ему выполнять свою транспортную функцию. «Оба этих Sgl связываются с MurJ в наружно-ориентированной конформации, фиксируя его в этом положении», — поясняет Li.

Это особенно обнадёживает, потому что наружная форма белка более доступна для потенциальных лекарств, чем внутренняя.

Конвергентная эволюция: природа указывает путь

Самое удивительное, что два совершенно неродственных белка-убийцы от разных фагов независимо эволюционировали, чтобы атаковать MurJ практически идентичным способом. «Это два примера конвергентной эволюции, когда разные эволюционные пути приходят к одному решению. Мы были удивлены!» — говорит Clemons.

В ходе исследования команда, с помощью коллег, проанализировала ещё один геном фага и обнаружила третий подобный белок — SglCJ3. Крио-ЭМ анализ подтвердил: он тоже блокирует MurJ в той же наружной конформации.

«Это третья независимая эволюционная линия, создавшая уникальный пептид для ингибирования одной и той же мишени схожим образом. Это первое убедительное доказательство того, что эволюция идентифицировала MurJ как отличную цель для уничтожения бактерий», — заключает Clemons.

Что дальше? От открытия к лекарству

Исследование демонстрирует мощь фундаментальной биологии в решении медицинских проблем. Тот факт, что сама природа, через быструю эволюцию вирусов, неоднократно «выбрала» MurJ в качестве уязвимой точки, даёт учёным чёткий ориентир. «Наш путь теперь ясен: использовать открытие Sgl, и мы надеемся получить поддержку, чтобы превратить эти концепции в реальность», — говорит профессор.

Работа «Convergent MurJ flippase inhibition by phage lysis proteins» стала результатом сотрудничества учёных из Caltech и Texas A&M University. Исследование поддержали Chan Zuckerberg Initiative, National Institutes of Health, G. Harold and Leila Y. Mathers Foundation и Center for Phage Technology at Texas A&M.

Открытие бактериального «выключателя», подсказанного самой природой, вселяет надежду на появление принципиально новых классов антибиотиков, способных переломить ход борьбы с супербактериями.