Ученые нашли новую уязвимость в устойчивом к лечению раке простаты

Введение

Рак предстательной железы — одна из самых распространенных онкологических проблем у мужчин. В США он занимает второе место среди причин смерти от рака. Хорошая новость: ученые из Мичиганского университета обнаружили новую стратегию борьбы с особо опасной формой этого заболевания — устойчивой к лечению. Исследование опубликовано в журнале JCI Insight.

Почему рак простаты перестает отвечать на лечение

Сначала опухоли простаты выглядят как обычные железистые клетки и зависят от мужских гормонов — андрогенов, например тестостерона. Поэтому врачи часто назначают препараты, блокирующие андрогеновые рецепторы. Эти лекарства работают, но со временем почти все пациенты сталкиваются с устойчивостью.

Как рак ускользает от терапии? Некоторые опухолевые клетки начинают использовать другие биологические пути и меняют свою «профессию». Они теряют железистые свойства и приобретают черты стволовых клеток. Этот процесс ученые называют трансдифференцировкой.

Два гена, запускающих превращение

Ранее было известно, что потеря двух генов — TP53 иRB1 — связана с трансдифференцировкой при раке простаты. Но почему это приводит к столь dramatic смене «личности» клеток, оставалось загадкой.

Чтобы разобраться, исследователи изучили несколько линий раковых клеток и выяснили, какие клеточные пути меняются при отсутствии этих генов. «Мы увидели, что у этого перехода две стороны: потеря железистых генов и активация программ, превращающих клетки в стволовые», — объясняет Joshi Alumkal, доктор медицины, профессор внутренней медицины (гематология/онкология) и сотрудник Rogel Cancer Center.

Два класса препаратов бьют по разным сторонам опухоли

Раньше команда показала, что препараты класса BET-бромодоменовых ингибиторов могут мешать путям, которые позволяют раковым клеткам переключаться на альтернативные программы. Но в одиночку они не останавливали болезнь.

В новых экспериментах ученые снова убедились: BET-ингибиторы замедляют рост клеток, но не убивают их. Тогда они обратили внимание на вторую группу — ингибиторы ДНК-метилтрансфераз (DNMT). Эти препараты способны «включать» гены, которые были выключены. В данном случае исследователи хотели вернуть активность железистых генов, часто теряемых при трансдифференцировке. Кстати, DNMT-ингибиторы уже одобрены FDA для лечения других заболеваний, включая рак крови.

Комбинация препаратов замедляет рост опухоли

Ученые объединили BET- и DNMT-ингибиторы. Вместе они подавляли рост раковых клеток простаты эффективнее, чем каждый препарат по отдельности. Похожий эффект наблюдался и на опухолях, имплантированных мышам.

«Когда мы использовали оба препарата, нам удалось обратить вспять значительную часть изменений в экспрессии генов, что обнадеживает, — говорит Will Storck, доктор философии, научный сотрудник лаборатории Alumkal. — Также многообещающе, что мы увидели существенное снижение роста опухоли даже при дозах, намного меньших рекомендованных, и комбинация хорошо переносилась мышами».

Результаты показывают: атака на обе стороны трансформации клеток может быть эффективнее, чем блокировка только одной. Один препарат мешает программам, ведущим к альтернативной идентичности, а другой помогает восстановить утраченную железистую активность.

Поиск пациентов, которым поможет лечение

Теперь исследователи хотят выяснить, какие именно гены отвечают за противоопухолевый эффект. Также они ищут биомаркеры, которые покажут, каким пациентам комбинация принесет пользу. Еще один важный вопрос: можно ли предотвратить трансдифференцировку до того, как она случится, а не лечить уже изменившиеся опухоли?

«Предотвращение появления трансдифференцировки было бы ключом к выживанию пациентов, — говорит Alumkal. — Разделение пациентов на тех, чьи опухоли никогда не пройдут через этот переход, и тех, чьи могут, поможет нам использовать лечение эффективно и рано».

Команда надеется разработать клинические испытания, чтобы проверить, принесет ли комбинация BET- и DNMT-ингибиторов пользу пациентам с трансдифференцированным раком простаты. Ученые также заинтересованы в тестировании этого подхода против других видов рака, где происходят похожие изменения клеточной идентичности, например рака легких и поджелудочной железы.

Что это значит для нас

Это исследование дает новую надежду мужчинам с агрессивными формами рака простаты, которые перестали отвечать на стандартное лечение. Комбинированная терапия двумя классами препаратов показала обнадеживающие результаты на клетках и мышах. Хотя до внедрения в клинику еще далеко, ученые уже планируют испытания на людях. Возможно, в будущем врачи смогут не только лечить, но и предотвращать опасную трансформацию раковых клеток. Следите за новостями — наука не стоит на месте!