Как рак мочевого пузыря мутирует и становится устойчивым к лечению: новые открытия

Учёные сделали важный шаг в понимании того, как развивается рак мочевого пузыря. Они выяснили, какие генетические изменения происходят на ранних стадиях и как опухоль учится сопротивляться терапии. Результаты опубликованы в престижном журнале Nature 9 сентября.

Рак мочевого пузыря — это около 80 000 новых случаев в год только в США. Если его обнаружить на ранней стадии, операция может полностью вылечить. Но примерно 30% пациентов приходят уже на поздних стадиях, когда лечение значительно сложнее.

Кто проводил исследование

Работу возглавил доктор Bishoy Faltas из Weill Cornell Medicine и NewYork-Presbyterian. С ним сотрудничали докторNicolas Robine из New York Genome Center и докторOlivier Elemento, директор Englander Institute for Precision Medicine. Первыми авторами стали Duy Nguyen, William Hooper и доктор Weisi Liu.

Что именно изучали

Учёные взяли образцы тканей у одних и тех же пациентов на разных стадиях болезни — от предраковых изменений до злокачественных опухолей. С помощью полногеномного секвенирования и мощных компьютерных методов они составили карту мутаций и сложных перестроек ДНК.

Три главных открытия

1. Ранние мутации от ферментов APOBEC3

Оказалось, что ферменты APOBEC3, которые эволюционно предназначены для защиты от вирусов, могут случайно повреждать собственную ДНК клеток. И эти повреждения появляются уже на самых ранних этапах — ещё до того, как клетки станут злокачественными. «Роль этих мутаций в запуске рака долго оставалась неясной, но теперь мы видим, что они возникают очень рано», — объясняет доктор Faltas.

2. Химиотерапия вызывает новые мутации

Лекарства цисплатин и другие препараты на основе платины, которые обычно назначают при раке мочевого пузыря, сами по себе провоцируют новые мутации. Некоторые из них помогают раковым клеткам выживать и распространяться, несмотря на лечение. Это одна из причин, почему опухоль может стать устойчивой к терапии.

3. Кольцевая ДНК — двигатель устойчивости

В опухолях часто встречаются странные кольцевые фрагменты ДНК, которые существуют отдельно от хромосом. Их называют внехромосомными ДНК (ecDNA). В таких кольцах могут находиться сотни копий генов, управляющих ростом рака. Исследователи обнаружили, что после лечения ecDNA становятся ещё сложнее и включают новые участки — это прямо подталкивает рак к сопротивлению.

Чтобы проверить это, команда создала в лаборатории искусственную ecDNA с геном CCND1 (ключевой регулятор клеточного цикла). Эксперимент подтвердил: такая кольцевая ДНК действительно делает раковые клетки устойчивыми к лечению.

Что это значит для нас

Раньше при анализе опухолей изучали лишь крошечную часть ДНК. Теперь стало ясно: чтобы понять рак, нужно смотреть на весь геном. «Полногеномное секвенирование и умные методы анализа открывают то, что раньше было скрыто», — говорит доктор Elemento.

Учёные уже планируют следующие шаги: секвенировать ДНК отдельных клеток и одновременно измерять активность генов. Это даст ещё более точную картину.

Надежда на новые лекарства

Один из обнадёживающих результатов — препарат, недавно одобренный FDA, который нацелен на продукт гена ERBB2 (рецептор HER2). Исследователи считают, что он будет особенно эффективен у пациентов, в опухолях которых есть ecDNA с этим геном. Также разрабатываются способы блокировать образование и поддержание ecDNA.

«Теперь мы знаем фундаментальные механизмы, движущие эволюцию рака мочевого пузыря. И можем думать о том, как их атаковать», — подводит итог доктор Faltas.