Как вырастить почку с нуля: новые открытия учёных

Большинство из нас видели почку только на картинках в учебнике или на уроке биологии — бобовидный срез с кучей крошечных трубочек. «Я думаю, это сильно принижает, насколько удивительна её структура», — говорит Хьюз, отмечая, что почки растут в утробе как леса из труб, ветвясь экспоненциально.

Ритм почек

Почки — это густо упакованные трубочки, собранные в единицы, называемые нефронами. Они очищают кровь, поддерживают баланс жидкости и электролитов в организме, а также регулируют кровяное давление. Этот орган сыграл ключевую роль, когда позвоночные вышли из океана: как говорится в одной статье, почки сохраняют в нас первозданный океан.

К сожалению, в современном мире почкам приходится туго. Солёная еда, лишний вес, недостаток движения, алкоголь и курение — всё это повышает давление, повреждая крошечные сосуды почек. То же самое делает диабет. В некоторых случаях повреждение нефронов можно замедлить, изменив образ жизни, но, в отличие от печени, костей и кожи, у почек ограниченная способность к восстановлению. Без трансплантации те нефроны, с которыми мы родились, должны служить всю жизнь.

Бремя хронической болезни почек

Сегодня каждый десятый человек в мире — более 850 миллионов — страдает хронической болезнью почек (ХБП). В США это каждый седьмой. Болезнь трудно обнаружить на ранней стадии: по данным Центров по контролю заболеваний, до 90% американцев с ХБП даже не подозревают о ней. Болезнь прогрессирует и неизлечима. К 2040 году ХБП станет пятой причиной потери лет жизни в мире.

В конце концов ХБП приводит к почечной недостаточности, и тогда остаётся только два варианта: диализ (дорогой, болезненный, требует многочасовых процедур) или пересадка почки. В США в листе ожидания около 100 000 человек, и ждать приходится от трёх до пяти лет. Даже если бы все с рождения вели здоровый образ жизни, миллионы всё равно заболевали бы. Самые частые врождённые аномалии касаются почек и мочевыводящих путей — это 2% всех родов, почти три миллиона младенцев в год.

«Огромное бремя болезней почек, — говорит Хьюз, — и относительно мало инженеров, пытающихся найти новые решения». Его лаборатория изучает механизмы развития почек, чтобы создавать почечную ткань с нуля и снизить потребность в диализе и трансплантации.

Строим без чертежа

Чтобы вырастить искусственные почки, нужно сначала понять, как природа строит этот орган. Это сложнее, чем кажется. У всех сердце и сосуды более-менее одинаковы, но нет двух одинаковых пар почек. Почки формируются, когда их трубочки ветвятся, и у некоторых людей нефронов в девять раз больше, чем у других — а значит, больше фильтрующей способности и дольше жизнь.

«Если у вас меньше нефронов, выше ли риск хронической болезни почек? Исследования говорят, что да», — замечает Хьюз. Механизмы ветвления и образования нефронов долго оставались загадкой. «Это как городская водораспределительная сеть, — объясняет Хьюз, — но её строят клетки, которые как-то коллективно знают, что строить, где соседи, какие соединения делать — и всё без чертежа».

В недавней статье в Nature Materials Хьюз и его лаборатория обнаружили возможный регулятор роста почек: крошечные волны механического напряжения, возникающие, когда плотно упакованные трубочки сталкиваются друг с другом. «Представьте лифт, битком набитый людьми, — говорит Хьюз. — Если добавлять ещё, возникнет механическое напряжение — вы буквально будете толкать других локтями».

Исследователи — в том числе соавторы Луи Прал, Цзягэн Лю и Джон Виола — проанализировали микроскопические снимки развивающихся почек животных в разные моменты времени, измерили их жёсткость. Чем плотнее упакованы трубочки, тем жёстче ткань. Каждое новое ветвление вызывало импульс механического напряжения, который, как полагают, служит сигналом для образования нефрона. Каждая трубочка буквально конкурирует за пространство с соседями. То есть нет общего плана — вот почему количество нефронов у всех разное.

Развитие почки похоже на импровизированный танец: каждая трубочка реагирует на прикосновение соседей. На видео, созданных в лаборатории, соседние нефроны формируются один за другим, как будто следуя ритму. «Это пока гипотеза, — добавляет Хьюз, — но мы думаем, что стволовые клетки вокруг трубочек «слушают» эти волны напряжения, чтобы решить, когда формировать нефрон, а когда нет». Если учёные смогут воспроизвести этот ритм, они смогут направлять развитие искусственных почек — огромный шаг в лечении ХБП.

Правильные ингредиенты

Пока искусственная почечная ткань (органоиды — скопления клеток) далека от клинического применения. В нормальной почке разные типы клеток упорядочены, а в органоидах они обычно хаотично перемешаны. «Можно создать правильные типы клеток, — говорит Хьюз, — но их пространственная организация в основном неправильная».

Пространственная организация критична: водоочистная станция не заработает, если трубы не состыкованы. В органоидах трубочки недостаточно ветвятся и не соединяются в единый выход. То есть они не могут выполнять главную функцию почек — фильтровать кровь и выводить отходы.

«Нужно много инженерных инноваций, чтобы направлять ткани и делать их более похожими на настоящие», — считает Хьюз. Часть проблемы в том, что для почечных органоидов нужны как минимум три типа стволовых клеток: для трубочек, для нефронов и для опорных структур (например, сосудов). В отличие от органоидов кишечника, которые можно вырастить из одного типа клеток, почечные гораздо сложнее.

В другой недавней статье, в Cell Systems, лаборатория Хьюза предложила решение: создавать крошечные сообщества разных типов клеток, расположенных мозаикой. Меняя соотношение каждого типа стволовых клеток, исследователи смогли влиять на состав органоида. Хьюз и соавторы — Кэтрин Портер, Сэмюэл Гриндел и Грейс Цянь — разработали специальные лунки, где выращивали разные комбинации клеток, как пекари, пробующие рецепты. Меняя пропорции, они заметили «пик» образования трубочек — оптимальный состав, названный «золотой серединой».

«Если изменить соотношение, состав органоида сильно меняется, — говорит Хьюз. — Так что можно создавать дизайнерские органоиды, контролируя результат».

Из лаборатории в клинику

В итоге Хьюз надеется объединить два открытия — механические волны, влияющие на развитие почек, и оптимальные соотношения клеток — для клинического применения. «Можно представить, что по мере дифференцировки органоидов мы будем имитировать этот ритмический процесс и запускать более масштабное образование ткани».

Срочность разработки альтернатив диализу и трансплантации трудно переоценить. При нынешних темпах почек для пересадки никогда не хватит. «Я думаю, это большой пробел, который инженеры могут заполнить», — говорит Хьюз.

В своём кабинете он хранит карманные часы своего прадеда — напоминание о том, как форма и функция идут рука об руку при создании сложных механизмов. Часы до сих пор идут.

Исследования проводились в Инженерной школе Пенсильванского университета при поддержке Национального научного фонда и Национальных институтов здравоохранения США.

Что это значит для нас

Эти открытия — важный шаг к созданию искусственных почек, которые могут спасти миллионы жизней. Пока до клиники далеко, но учёные постепенно разгадывают, как природа строит этот удивительный орган. Возможно, через несколько десятилетий диализ и очереди на трансплантацию уйдут в прошлое.