Возвращение к жизни: как один препарат восстанавливает умирающие клетки мозга
Представьте, что у вас в мозге отключилась сотовая связь. Нейроны не могут общаться друг с другом, важные сообщения не доходят, и постепенно клетки начинают умирать. Именно это происходит при болезни Паркинсона. Но учёные из Стэнфорда обнаружили, что один препарат может буквально "вернуть сигнал" — и это открытие может изменить подход к лечению этого заболевания.
Что ломается в мозге при Паркинсоне?
Около 25% случаев болезни Паркинсона вызваны генетическими мутациями. Одна из самых распространённых — мутация в гене LRRK2. Из-за неё фермент LRRK2 становится слишком активным.
А теперь представьте, что каждая клетка мозга имеет маленькую антенну — первичную ресничку. Она отправляет и получает химические сигналы, как ваш телефон в сети. При избыточной активности LRRK2 эти антенны исчезают. Клетка становится похожа на телефон в зоне без покрытия — никаких сообщений.
Особенно страдает общение между нейронами, производящими дофамин (это вещество важно для движения, мотивации и принятия решений), и клетками полосатого тела — области глубоко в мозге. Когда дофаминовые нейроны испытывают стресс, они посылают сигнал под названием "sonic hedgehog" (да, в честь персонажа игры!). В здоровом мозге этот сигнал заставляет клетки полосатого тела производить защитные белки, которые оберегают другие клетки от гибели.
Но если антенны-реснички исчезли, сигнал не доходит. Защитные белки не производятся. Клетки начинают умирать.
Неожиданное открытие: антенны можно восстановить!
Команда под руководством Сюзанны Пфеффер (Suzanne Pfeffer), профессора биохимии из Стэнфорда, решила проверить, может ли ингибитор MLi-2 обратить вспять эти изменения. Этот препарат прикрепляется к ферменту LRRK2 и снижает его активность.
Сначала учёные давали мышам с мутацией LRRK2 препарат в течение двух недель. Никаких изменений. Исследователи почти отчаялись — ведь клетки, которые они изучали, были зрелыми и больше не делились. Казалось, восстановить реснички невозможно.
Но затем они вспомнили о нейронах, регулирующих суточные ритмы (циркадные ритмы). У этих клеток реснички растут и сокращаются каждые 12 часов, хотя клетки тоже не делятся. Это дало надежду.
Команда решила продлить эксперимент до трёх месяцев. Результаты, по словам Пфеффер, были "ошеломляющими".
Что произошло после трёх месяцев лечения?
- Антенны вернулись! Количество клеток с первичными ресничками у мышей с мутацией сравнялось с показателями здоровых мышей.
- Связь восстановилась. Как если бы вы переехали из зоны без покрытия в район с отличным сигналом — клетки снова начали общаться.
- Защитные белки снова производятся. Клетки полосатого тела снова отвечали на сигнал "sonic hedgehog" и производили нейропротекторные факторы.
- Дофаминовые нейроны стали меньше страдать. Сигнал "sonic hedgehog" уменьшился, что говорит о снижении стресса у этих клеток.
- Нервные окончания начали восстанавливаться. Показатели плотности дофаминовых нервных окончаний в полосатом теле удвоились!
"Эти находки предполагают, что возможно не просто стабилизировать, но и улучшить состояние пациентов с болезнью Паркинсона", — объясняет Пфеффер.
Что это значит для нас?
Первые симптомы болезни Паркинсона появляются примерно за 15 лет до того, как человек замечает тремор. Обычно это потеря обоняния, запоры и расстройство сна, когда люди разыгрывают сны во время быстрой фазы сна.
Идея в том, чтобы люди с мутацией LRRK2 могли начать лечение как можно раньше, пока повреждения мозга ещё обратимы. Но что самое интересное — поскольку избыточная активность LRRK2 встречается не только при генетических формах Паркинсона, этот подход может помочь и при других типах заболевания.
"Мы так взволнованы этими результатами. Они показывают, что этот подход имеет огромный потенциал для помощи пациентам", — говорит Пфеффер. — "Сейчас идут несколько клинических испытаний ингибиторов LRRK2, и мы надеемся, что результаты на мышах подтвердятся и у пациентов в будущем".
Исследование опубликовано в журнале Science Signaling 1 июля. Ведущий автор — Эбси Джеймон (Ebsy Jaimon), работа выполнена в сотрудничестве с Дарио Алесси (Dario Alessi) из Университета Данди в Шотландии. Финансирование предоставили Фонд Майкла Дж. Фокса по исследованию болезни Паркинсона, инициатива Aligning Science Across Parkinson's и Совет по медицинским исследованиям Великобритании.
